你离癌症究竟多远(下)

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你离癌症究竟多远(下)

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你离癌症究竟多远(下)

精确打击


幸运的是,到了21世纪,癌症治疗开始不再是简单粗暴的无差别攻击,而是寻找癌细胞和正常细胞之间更多的不同点,这就是“靶向药”的概念。


让我们通过人类第一个靶向药的研发,来领略一下科技的风采吧!

1959年美国费城有2位研究员,意外发现慢粒白血病患者的22号染色体特别短小,这一发现冲击了“癌症由病毒引起”的主流观点,医学界立马沸腾了。

22号染色体消失的部分去了哪里?13年后,芝加哥的科学家发现了慢粒白血病患者另一条异常染色体:9号染色体变长了。

到了这会,就是我们这些外行也能猜到:两条染色体断裂后形成易位,22号染色体的长臂,跑到了9号染色体上。科学家很快证实了这一点,并称之为费城染色体。

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俩染色体易位有什么后果?又过了13年,科学家发现,9号染色体断点的ABL基因编码是一种促进细胞分裂的激酶,这种激酶是保证正常细胞分裂所需的,活性会受到严格控制。但ABL基因和22号染色体断点的BCR基因结合之后,使得激酶像电脑程序卡死一样,始终处于高活性状态,导致细胞分裂失控,最终引起癌症。

科学家给这个发疯的激酶取了个名字,BCR-ABL蛋白。只要把BCR-ABL注入小白鼠体内,小白鼠就会有白血病症状。经过反复实验,最终证实,BCR-ABL正是造成慢性粒细胞白血病的原因。

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靶子终于找到了,接着就是打靶了。

医药公司这个时候才会介入,开始烧钱研发,可即便如此,也足足烧了15年,研究人员不断设计和修饰药物分子,最终开发出4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基] -苯胺甲磺酸盐,光看名字就知道开发这玩意儿有多难了!

这种全新的化学成分学名甲磺酸伊马替尼,商品名:格列卫。它可以抑制BCR-ABL蛋白的活性点,对慢粒白血病有奇迹般的效果,而正常细胞没有这种蛋白,所以副作用非常有限。

有趣的是,这玩意儿不像紫杉醇是“纯天然提取的绿色产品”,而是人为设计并合成的新化学成分。但论副作用,能把纯天然的紫杉醇甩开几条街。本僧多嘴一句,纯天然和健康完全是两码事,本质还是要看里面的化学反应,别忘了,古代毒药基本都是纯天然的。

格列卫于2001年5月通过FDA批准,整个审批过程不到三个月,创造了FDA审批药物的最快记录,并评为当年的十大科技突破,是人类抗癌历史的里程碑。

格列卫凭借一己之力,将原本是绝症的慢粒白血病变成了类似高血压这样的慢性病,五年生存率超过90%!只要定期吃药,日常生活和普通人没两样,寿命也有保障,是目前最成功的靶向药。

更为欣喜的是,格列卫虽然不能直接让错位的染色体恢复正常,但给了人体系统充足的备战时间,最终大约有30%-40%患者的费城染色体转为阴性。

理一下思路:发现癌细胞机理-人为设计药物分子-解决癌症,这套路看着无比痛快,但想到研发投入就无比痛心了!若是有些捷径,自然不应客气。

急性早幼粒细胞白血病,17号染色体和15号染色体易位,17号染色体上的RARα基因与15号染色体的PML基因形成PML-RARα融合基因,导致早幼粒细胞分裂不受控制,引发白血病。

这曾是一种极为凶险的白血病,几个月便可夺人性命!但现在用全反式维甲酸和三氧化二砷(砒霜)进行联合靶向治疗,五年生存率已超过90%,达到基本“治愈”标准。

这一治疗方案的灵感来源于一个民间中医的偏方,后来科学家从分子机理上揭示了诱导白血病细胞分化凋亡的过程,把疗效随缘的偏方升级成十拿九稳的抗癌药,中国前卫生部部长陈竺是这一成果的重要贡献者。 

  • 靶点

打蛇打七寸,慢粒白血病的BCR-ABL,急性早幼粒白血病的PML-RARα,就是癌细胞的七寸,医学上称之为“靶点”。只要找到了靶点,人类就很有希望制服癌症这条毒蛇。

但并非每一个靶向药都有格列卫这般神奇,或者说,几乎没有什么靶向药能全面超越格列卫。一般靶向药能把晚期五年生存率提高到30%就算很优秀了,因为其他癌细胞并没有像BCR-ABL这么容易搞定的特征靶点。

那咋办?科学家很快搬出了新武器。

美国科学家从癌细胞分泌物里发现了血管内皮生长因子VEGF,这是一种可以促进血管形成的蛋白。要知道,癌细胞的高效分裂是以消耗大量营养为代价的,而营养靠血管运送,所以肿瘤为了保证营养,会疯狂促进周边血管的生长。

于是,科学家提出了一种针对肿瘤血管,而不是针对癌细胞的治疗思路,靶点正是VEGF。

2004年美国FDA批准了第一个抗肿瘤血管生成药物,安维汀。它可以阻止VEGF与血管内皮细胞结合,抑制血管形成,大幅度削减了肿瘤的营养供应,从而抑制肿瘤生长和扩散转移,延长患者寿命。

不过,癌细胞勒紧裤腰带,日子还是能过的,有啥办法能彻底“饿死”癌细胞?

2018年1月《自然》的一篇文章让我们看到了希望,科学家发现了一种可以控制细胞内脂肪合成和营养物质循环再生的蛋白:REV-ERB。如果REV-ERB维持在较低水平,细胞就会允许合成脂肪并且把一些废弃的营养物质循环再生,如果REV-ERB的水平升高,细胞就会停止那些工作。这是一个正常操作,和人体生物钟有关。

癌细胞因为要合成营养,就得把REV-ERB的活性降到很低。科学家尝试激活了这个蛋白,结果发现,大量癌细胞真的被饿死了!更惊喜的是,正常细胞的REV-ERB活跃度本身就很高,所以在治疗过程中基本不受影响。

简单来说,癌细胞每天要吃10碗饭,正常细胞每天只吃1碗饭,科学家想办法把米饭供应降到了1碗,于是,癌细胞饿死了。哎,吃货到了哪里都不容易啊!

可惜,针对REV-ERB靶点的研究尚未成熟,靶向药更是无从谈起。 

我猜你肯定很想知道,人类已经找到了多少靶点?又有多少已经开发出了靶向药?热爱祖国的同学可能还会多问一句:咱们国家做了多少贡献?

截止2018年底,从FDA批准的靶向药来看,已经开发出靶向药的靶点有:肺癌12个,乳腺癌6个,结直肠癌12个,白血病15个,淋巴瘤9个,甲状腺癌15个,黑色素瘤5个,肾癌27个,肝癌9个,胃癌3个,多发性骨髓瘤4个,胰腺癌7个……大伙自个上FDA官网和美国国家癌症研究院去数吧,若周边有人患了这类已经找到靶点的癌症,那也算不幸中的万幸了。

关于这数据有几个说明:

第一,本僧老眼昏花,若统计有误,真实数据只多不少。

第二,同一个靶点,不同医药公司会开发出不同药物,比如,已批准上市的针对EGFR靶点的药物至少有20个。

第三,不同癌症可能是同一个靶点。比如,7号染色体短臂上的表皮生长因子受体EGFR基因,与细胞增殖和信号传导密切相关,这个基因很容易突变(可能是杀人最多的基因了),一旦变成活跃状态,就会导致细胞分裂不受控制,引发癌症。这事若发生在肺部,就是肺癌,若发生在胰腺,就是胰腺癌。所以癌症按照部位分类并不是很精准。

第四,新的靶点仍不断被发现。举个例子,德克萨斯大学和上海交通大学的联合团队发现了急性骨髓性白血病的一个新靶点:LILRB4,该成果发表于2018年10月《自然》杂志,仅仅只是半年前的事情。 

看得出来,医学的核心技术并不是材料技术。虽然日本的整体医疗环境是最好的,但从技术创新讲,美帝仍然是一骑绝尘。中国虽然进步很快,但总体实力和美帝差距甚大。


癌细胞的反击


靶向药为特定癌细胞量身定做,这和破解密码差不多,开发成本极高,可一旦癌细胞更改了密码,那之前的工作就白费了。

事实上,总会有一些癌细胞能抗住靶向药的攻击,因为癌细胞可以躲到几乎任何地方,而药物却不可能在每个地方都达到足够杀死癌细胞的浓度,于是,癌细胞的耐药性就出现了。

癌细胞有两大依仗:更快的分裂速度、更高的突变概率,这本质上是加速了进化速度。如果继续用靶向药的思路去破解密码,代价会越来越大,到头来人类很可能就陷到了癌细胞的迷宫里。

以死亡数最高的肺癌为例,EGFR基因突变导致的非小细胞肺癌是最常见的一种肺癌。第一代靶向药很快问世了,2003年上市的易瑞沙,2004年上市的特罗凯,还有2011年上市的凯美纳。

其中,凯美纳是中国第一个小分子靶向药,当时被卫生部长陈竺誉为民生领域的“两弹一星”,是中国医药界一个不小的突破。

尽管是很了不起的事情,可患者在服用第一代肺癌药后,几乎全都出现了耐药性。短则几个月,长则几十个月,EGFR基因就出现了新的变异,密码一改,靶向药自然就没用了。

于是,2013年第二代肺癌药阿法替尼上市,这显然不是终点,2015年第三代肺癌药奥希替尼上市,但依然无法阻止EGFR基因的突变,现在第四代肺癌药也已经上路了,未来肯定还有第五代……

需要注意,第三代不见得比第一代先进,只是因为癌细胞不停更换密码,就需要用不同抗癌药去破解,至于到底该吃第几代,千万听医生的,不可自作主张。

按这路数走,很难追上癌细胞的步伐,咋办?毛主席教导我们,要让敌人陷入人民战争的汪洋大海中。


人类的第一次总攻


反思一下人类对抗癌症的思路,都是用药物直接攻击癌细胞,而忽略了人体最强的武器:免疫系统。

 

免疫系统一旦投入战斗,不会放过任何一个入侵者,这就是人民战争的汪洋大海。

思路是挺好,但现实不太友好。

免疫系统运行的复杂性堪比国家政府,各种细胞分工合作的精细程度让人咋舌,工程学告诉我们,越复杂的设备越容易出问题,免疫系统自然不会例外。

  • 第一个漏洞

免疫系统的战斗原则一般是先识别再杀伤。如果免疫系统要对人体每一个细胞进行识别检查,那肯定得累死,咱们摄入的食物不足以支撑如此高能耗的行动。所以,人体细胞进化出了一种自我检查的能力,它们把检查结果通过一种叫MHC的分子展示在细胞表面。

这样一来,免疫系统的工作量就大大降低了,只要看一下细胞表面的MHC分子就算完成了日常检查。比如,如果有个细胞被病毒入侵了,那么它呈现的MHC分子就会有异常信号,T细胞就会赶来把这个异常细胞杀死,完事后再让吞噬细胞清理战场,让一切恢复如初。

再比如,正常细胞变成癌细胞后,呈现的MHC分子通常也会有异常信号,是的,“通常会有”,因为癌细胞疯狂分裂,一定会产生很多乱七八糟的蛋白,所以产生的MHC信号必然会变异常,一旦这个信号被放出去,T细胞大军就会赶来杀敌。

 

癌细胞当然不会坐以待毙,在“不通常”的情况下,癌细胞会抑制MHC信号的呈现,只要不让MHC信号送到细胞外面,就能成功躲避免疫系统的检查,然后也就没T细胞啥事了。

我们姑且把这类癌细胞称为:不放信号的癌细胞。

  • 第二个漏洞

除了这些胆小的癌细胞,还有一些胆大的癌细胞,它们敢于和T细胞正面硬抗。

T细胞因为杀伤力太强,稍有不慎就会对正常细胞造成误伤,所以免疫系统进化出了一套暗号系统,沿途的正常细胞通过和T细胞对暗号,避免被误伤。T细胞表面用来对暗号的蛋白,学名:免疫检查点。

正常细胞如果把暗号对错了,T细胞也会毫不留情出手,这就是免疫缺陷疾病,如,类风湿关节炎、红斑狼疮。

在成千上万的癌细胞中,也会有个别癌细胞蒙中暗号,躲过T细胞追杀。

我们姑且把这类癌细胞称为:能对暗号的癌细胞。

  • 实力尚存的免疫细胞

总结来说,癌细胞通过这两个漏洞,只是躲过了免疫系统的检查和追杀,并不是在正面战场堂堂正正击败T细胞。换句话说,只要免疫系统堵住漏洞,那么T细胞杀死癌细胞依然和切菜一样容易。

 

这就是所谓的“免疫疗法”。

免疫疗法是人类第一次对癌症发起的总攻,意图彻底解决所有癌症,只是战事并没有那般顺利。不过,这个词已经被某某系医院玩坏了,被说成了包治百病的万能药,大家先把之前的信息清空,且听本僧从头道来。

  • 第一个补丁

2018年诺贝尔医学奖颁给了美国的詹姆斯艾利森和日本的本庶佑,以表彰他们在癌症免疫疗法上做出的开创性工作。免疫疗法,是当年的十大科技突破之首。

艾莉森找到的CTLA-4蛋白是人类首个被发现的“免疫检查点”,也就是癌细胞和T细胞对的暗号。艾莉森提出了一种全新的对抗癌症思路,他设计了一种药物专门结合CTLA-4蛋白,破坏这个暗号系统,于是,T细胞就开始重新追杀癌细胞。

2011年FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤的新药Yervoy,正是基于这个原理。

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但事情很棘手,因为T细胞的CTLA-4蛋白被破坏,很多用CTLA-4暗号的正常细胞也被T细胞杀死了。很多患者得了严重的自身免疫缺陷疾病,癌症患者最忌讳的就是降低免疫力,这很容易引起癌细胞的反扑。

所幸,日本科学家本庶佑发现了另一个重要的暗号:PD-1。

PD-1是当前医学界大热的研究点,原因有二:第一,正常细胞不太喜欢用这个暗号;第二,癌细胞特别喜欢用这个暗号。

这还有啥好说的,2014年FDA批准了两个新药,欧狄沃和可瑞达,专门破坏T细胞上的PD-1蛋白,可以用来治疗:黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌……

一种药可以治疗这么多癌症,也就电线杆上的广告才敢说。不过PD-1的广告可不是贴在电线杆上的,而是美国前总统卡特。

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2015年8月,90岁高龄的美国前总统卡特诊断出黑色素瘤,这是一种恶性程度极高的癌症,晚期的五年生存率只有5%!90岁的高龄无法化疗,而且癌细胞已经扩散到肝脏和大脑,这情况,就是大罗神仙下凡,也只能准备后事了。

但奇迹就这么发生了,可瑞达治疗仅仅4个月后,卡特体内的肿瘤彻底消失了!现在已经过去了4年半,卡特依然活奔乱跳,最近有消息说,94岁的卡特和朋友们去猎火鸡而摔断了臀骨……癌症估计是痊愈了。

当然,不是每个人都像卡特这么幸运,晚期恶性黑色素瘤患者经过PD-1抑制剂治疗后,五年生存率只是提高到了30%-40%,而且有少部分患者出现了不同程度的免疫性炎症,因为很多用PD-1暗号的正常细胞也被T细胞杀死了,甚至还有万分之六的概率导致免疫性心肌炎,这是一种死亡率极高的疾病。

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科学家又仔细研究了癌细胞对暗号的过程,发现癌细胞是产生了一种叫PD-L1的蛋白去结合T细胞上的PD-1蛋白,也就是说,癌细胞是用PD-L1蛋白对的暗号,这下就好办了。

2016年FDA批准了第一款PD-L1抑制剂,其原理是结合癌细胞的PD-L1蛋白,使癌细胞没法对上T细胞的暗号。话说,小盆友能分得清PD-1和PD-L1的区别吧。

截止2018年底FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂已经有6款了。除此之外,2018年12月中国国家药品监督管理局正式批准了国内首个自主研发的PD-1抑制剂,君实生物的拓益。和凯美纳一样,这也是中国医药界一个不小的突破。

D-1/PD-L1抑制剂可以治疗几十种癌症,就是疗效仍不稳定,很多时候T细胞面对癌细胞还是有点发懵,可一旦有效基本就是治愈!本僧得强调一遍,一旦有效就是治愈,这是传统化疗药无法比拟的优势!

更重要的是,与癌症的这场战争中,人类终于看到了胜利的曙光,虽然只是曙光。

  • 第二个补丁

科学家除了对“能对暗号的癌细胞”穷追猛打,对“不放信号的癌细胞”也没有手软。

这类癌细胞因为不发出MHC信号而躲过了免疫系统的检查,于是,科学家就把免疫细胞提取出来,直接人为加上一套新的识别系统,使其能找到不放MHC信号的隐藏癌细胞,这就是:嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,简称CAR-T。

美国小女孩Emily是全球第一个试验CAR-T疗法的儿童,这也让CAR-T名声大噪。

2012年6岁的Emily在急性淋巴性白血病两次复发后,已是回天无术,濒临死亡。宾夕法尼亚大学的科学家在征求家人同意后,死马当活马医,采用了当时并未被批准的CAR-T疗法。

他们在癌细胞表面发现了一个特殊的蛋白:CD19蛋白,于是,科学家提取了Emily的免疫细胞后,加上了一套能识别CD19蛋白的系统,体外培养增殖后,再重新注入体内。

然后,重回体内的T细胞开始疯狂攻击任何带有CD19蛋白的细胞,激烈的战斗使Emily身体状况更加危急,靠着呼吸机熬过了2周。

随后医生给艾米丽使用了免疫抑制药物,终于让发狂的T细胞冷静了下来。仅仅几个小时,Emily的情况迅速好转,在第二天的7岁生日时醒了过来。再一检查,体内的癌细胞已经完全消失。

直到现在,癌症一直没有复发,Emily每年都会拿着一块“cancer free”的牌子来纪念这个奇迹。

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2017年FDA正式批准了首个CAR-T疗法。

CAR-T疗法斩获虽丰,但癌细胞还是顶住了攻势,因为像CD19蛋白这样的靶点并不好找。Emily的癌症是淋巴B细胞癌变引起的,而人体细胞只有淋巴B细胞才有CD19蛋白,所以科学家才会把CD19蛋白作为靶点。可这样会误伤正常的淋巴B细胞,所以Emily必须要注射免疫球蛋白来维持免疫力。

CAR-T疗法对淋巴B细胞引起的急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤比较显著,还有一些不太成熟的研究:以ERRB2为靶点治疗肺癌,以前列腺特异性抗原为靶点治疗前列腺癌,以CAIX为靶点治疗肾癌,以Lewis Y为靶点治疗卵巢癌,等等,要走的路还很长。

CAR-T目前无法为人类取得彻底胜利。

  • 再打第二个补丁

顽强的科学家再次发动了新一轮攻势。

癌细胞其实有很多异常蛋白,这些蛋白若是单独出现,早就被免疫系统收拾干净了,正如进入体内的感冒病毒。但是因为有癌细胞的庇护,这些异常蛋白的MHC信号被屏蔽了。

这一轮进攻重点是:解除癌细胞的屏蔽。

科学家把癌细胞提取出来后,找出那些异常蛋白,然后人工合成,再把这些裸露的异常蛋白注入体内。这个工作极其复杂,复杂到本僧都不想多说。

这些异常蛋白大摇大摆进入体内,没了癌细胞庇护,自然不可能躲过免疫系统的侦查,很快蛋白特征就汇报给了总部。接着,T细胞大军出征,攻击任何带有这种蛋白特征的入侵者。于是,一脸懵逼的癌细胞就糟了池鱼之殃。

这过程和疫苗原理有几分类似,被称为“个性化癌症疫苗”,但其实这不算疫苗。

美国波士顿达纳-法伯癌症研究所和德国缅因兹大学,首次在临床试验中使用癌症疫苗治疗取得成功,两组团队的研究成果同时发表在2017年7月的《自然》上。 

一共有19位黑色素瘤患者参与试验,美国科学家为每位患者找到了20多种异常蛋白,德国科学家则找到了10多种异常蛋白,将这些蛋白重新注入人体后,激发了T细胞的强烈应答。

19位患者中,12人肿瘤完全消失且无复发,3人在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失,1人肿瘤明显缩小,还有3人实在是病情过于严重。

这无疑让人类战胜癌症的曙光又多了几分。

  • 攻守之势异也

癌细胞和免疫系统的对抗很像是电子对抗,双方都在破解对方的密码。

靶向药是我们破解了癌细胞的密码,所以癌细胞只要更改密码就会产生耐药性,搞得我们很被动。

免疫疗法则刚好相反,癌细胞破了免疫系统的密码才发展成癌症,当我们更改了免疫系统的密码,T细胞又重新杀得癌细胞丢盔弃甲。

不过,就是太贵了…听说,五百万级别…

  • 最新战况

人类对癌症的第一波总攻可谓气势汹汹,攻城掠地,战功硕硕,但殊死搏斗的癌细胞也爆发出了惊人战力。

2019年3月《自然》杂志为我们呈现了最新战况。在美国小女孩Emily身上创造奇迹的CAR-T细胞免疫疗法遭遇了有史以来最激烈的反扑,复发案例屡见不鲜。

你绝对想不到,狡猾的癌细胞将CD19蛋白这个靶点转移到了T细胞身上,使得T细胞自相残杀,直至消耗殆尽,残存的癌细胞趁机再度壮大。 

现在,科学家又在谋划新一轮的反攻方案。加州大学已经从免疫系统里又找到了一位战力爆表的盟友:自然杀伤细胞。这哥们儿已经展现出比T细胞还要强大的潜力,很可能是下一波进攻的主力之一。


战略相持


无论悲观者把癌症描绘得多恐怖,也无论乐观者把免疫疗法说得多神奇,本僧个人以为,人类与癌症的这场战争至少是进入战略相持阶段了,人类虽然收复了很多阵地,但依然有不少啃不动的硬骨头。


本文特意加了很多时间点,仔细看看这些时间点,我们可以明显感受到人类对抗癌症时那种蓬勃向上的气象!

为什么我总是呼吁大家热爱科学,今天总算找到了最硬的理由:将来有一天,当我们遭遇癌症的时候,你就会从心底里期盼,期盼科技能发展得再快一点!也许多活一天,就能听到人类反攻的号角:

死神,再见!


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